ÖZ

Amaç

Bu çalışmada yenidoğan yoğun bakım (YDYB) ünitesinde takip edilen bebeklerde safra çamurunun sıklığı, tanımlanmış risk faktörlerinin varlığı ve klinik seyrinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Yöntem

Retrospektif, kesitsel olarak planlanan bu çalışmaya, Temmuz 2023-Temmuz 2024 yılları arasında, 2 ayrı 3. basamak YDYB ünitesinde yatan ve rutin olarak batın ultrasonografi taraması yapılan bebeklerin tamamı alındı. Safra kesesine ait ultrasonografik bulgular, safra kesesi içeriği normal olanlar, izole safra çamuru ve safra çamuruna eşlik eden mikrolitiyazis saptananlar şeklinde sınıflandırıldı.

Bulgular

Çalışmaya alınan 552 bebeğin 23 tanesinde safra çamuru tespit edildi, safra çamuru sıklığı %4,16 idi. Safra çamuru tespit edilen bebeklerin ortalama doğum ağırlığı 2174±629 gr, ortalama gebelik yaşı 34,3±2,6 haftaydı. Safra çamuru %69,5 ile erkek bebekler arasında daha yaygındı. Safra çamuru tespit edilen olguların 5’inde (%21,7) mikrolitiazis eşlik etmekteydi. Safra çamuru olan bebeklerin 14’ünde (%60,9) erken neonatal sepsisi, 19’unda (%82,6) enteral beslenme yetersizliği, 8’inde (%34,8) safra çamuru tespit edildiği sırada total parenteral nütrisyon uygulanmaktaydı. İzole safra çamuru olan bebeklerde neonatal sepsis, mikrolitiyazis eşlik eden bebeklerde intrauterin büyüme geriliği anlamlı derecede daha sıktı. Olguların tamamında safra çamuru ve mikrolitiyazis için spontan düzelme gözlendi.

Sonuç

Yenidoğan ve çocuklarda safra çamuru hakkında sınırlı bilgi mevcuttur. Çalışmamızda, YDYB hastalarını içeren geniş bir seride safra çamuru sıklığının genel popülasyona göre yüksek olduğu ve erkek bebekler arasında yaygın olduğu literatürde ilk kez gösterilmiştir. Safra çamurunun doğal seyri izlendiğinde tedavi gereksinimi veya komplikasyonlarla ilişkili olmayan dinamik bir durum olduğu gösterilmiştir.

GİRİŞ

Fetüs ve yenidoğanda, safra kesesi karaciğerin visseral yüzünde, ventral olarak yerleşmiş, ultrasonografide umblikal venin yanında, ekojenite vermeyen ve Doppler incelemede akış göstermeyen, uzun şekilli, ince duvarlı bir yapı olarak izlenir.^{1, 2} Safra çamuru (sludge), safradaki çözünen maddeler çökeldiğinde ortaya çıkan partiküllü madde ve safra karışımı olarak tanımlanabilir. Safra kesesinde çamur oluşumunun patogenezinde, safra kesesi taşlarınınkine benzer şekilde, staz ve bozulmuş safra kesesi motor fonksiyonları önemli bir rol oynar. Safra kesesi çamuru, safra kesesinde uzun süre kalan çökeltiyi ifade eder, bu çökeltiler protein-lipit kompleksleri, safra kesesi tarafından salgılanan mukus içine gömülü kolesterol monohidrat kristalleri, kalsiyum bilirubinat granülleri ve palmitat veya stearat gibi kalsiyum tuzlarını içerir.³Çamurun kimyasal bileşimi klinik ortama bağlıdır. Çoğu hastada çamur, çeşitli oranlarda kalsiyum bilirubinat ve kolesterol kristallerinden oluşur.⁴

Safra kesesi çamuru, ultrasonografide düşük amplitütlü homojen ekojeniteler şeklinde görülür, arka duvarda tabakalaşır ve sıklıkla üstünde ekojenite vermeyen safra ile sıvı-sıvı seviyesi oluşur, safra kesesi taşları ile ilişkili olmadıkça arka akustik gölgelenmeye neden olmaz.^{5, 6}Safra çamuru eş anlamlı olarak, safra kumu, safra tortusu veya kalın safra olarak da bilinir. Safra mikrolitiyazisi ise, safra çamuru ile eşanlamlı olarak kullanılması doğru değildir. Mikrolitiyazis ultrasonografide, safra kesesinde posterior akustik gölgelenme olmadan, 0,5-2 mm’lik küçük ekojeniteleri ifade eder. Safra çamuru mikrolitiyazisi bileşiminde bulundurabilir. Çoğu zaman çamur kendiliğinden çözülür; bazı durumlarda mikro çökeltiler muhtemelen toplanır ve büyür, safra taşı oluşumuna neden olabilir.

Safra çamuru tüm yaş gruplarında görülebilen bir durum olup, yetişkin yaş gruplarında en sık gebelik, obezlerde hızlı kilo kaybı; oral alım yapılmayan total parenteral beslenme (TPN) kullanımıyla ilgili kritik hastalıklarla, mide ameliyatlarından sonra, kemik iliği veya organ nakli, seftriakson ve oktreotid gibi bazı ilaçlarla ilişkili olarak rapor edilmiştir.⁷Yenidoğan ve infantil dönemde safra çamuru oluşumuna yol açan risk faktörleri arasında; parenteral beslenme, prematüre doğum, diüretikler, sefalosporinler, konjenital kalp hastalıkları, hemolitik durumlara bağlı artmış bilirubin yükü, enfeksiyon, açlık, dehidratasyon, kistik fibrozis ve malabsorbtif sendromlar yer almaktadır.⁸Özellikle çocukluk yaş grubunda, seftriakson kullanımıyla, safra çamuru ve safra taşı oluşumu arasındaki ilişki iyi tanımlanmıştır.⁹ Yenidoğan ve çocukluk döneminde safra taşları, ABO ve Rh izo-immünizasyon, diğer hemolitik hastalıklar, kolestaz, safra yollarında konjenital malformasyonlar, karaciğer fonksiyon bozuklukları, sepsis, prematüre bebeklerde enteral beslenme yetersizliği ve TPN uygulaması, furosemid uygulaması, seftriakson ve ailesel yatkınlık gibi çeşitli durumlarla ilişkili olduğu bildirilmiştir.⁸Bu çalışmada yenidoğan yoğun bakım (YDYB) ünitesinde takip edilen bebeklerde safra çamurunun sıklığı, tanımlanmış risk faktörlerin varlığı ve klinik seyrinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

YÖNTEM

İzmir Tınaztepe Üniversitesi, Galen ve Buca Hastaneleri YDYB ünitelerinde Temmuz 2023-Temmuz 2024 yılları arasında yatan ve yaşamının ilk haftasında batın ultrasonu yapılan bebekler çalışmaya dahil edildi. Majör konjenital anomali ve bilinen kromozom anomalisine sahip bebekler ve safra yollarında doğumsal anomalisi olan bebekler çalışma dışı bırakıldı. Batın ultrasonografi değerlendirmesi Canon Aplio a (Canon Medical Systems, Tokyo, Japan) cihazı ve 14L5 lineer transdüser ile yapılmıştır. Safra çamurunun ultrasonografik tanısı, safra kesesinde akustik gölgelenme oluşturmayan diffüz ekojenite şeklinde gözlenen intraluminal bir sediment olarak tanımlanmıştır (Şekil 1). Safra mikrolitiyazisi, ≤2 mm boyutlarında posterior akustik gölgelenme oluşturmayan ekojeniteler olarak tanımlanmıştır (Şekil 2). Safra kesesine ait bulgular, safra kesesi içeriği normal olanlar, safra çamuru bulunduranlar, safra çamuruna eşlik eden mikrolitiazis lehine noktasal ekojeniteler bulunduranlar şeklinde sınıflandırılmıştır. Batın ultrasonografisinde safra kesesi çamuru olduğu tespit edilen yenidoğan bebeklerin tıbbi kayıtları, yaş, cinsiyet, bilinen predispozan faktörler, ilişkili durumlar, klinik bulgular, laboratuvar anormallikleri, diğer ultrasonografi bulguları, tedavi ve sonuçlar açısından gözden geçirildi. Erken neonatal sepsis (ENS) tanımı, yaşamın ilk 3 gününde (<72 saat) saptanan kan kültürü pozitifliği ve/veya klinik ve laboratuar bulgularıyla klinik sepsis olarak tanımlandı.¹⁰ Yenidoğan sepsisi tanısında European Medicines Agency sepsis skorlama sistemi kullanıldı.¹¹ Bebeğin günlük sıvı ve kalori ihtiyacının yarısından fazlası enteral yol ile karşılanamıyorsa, enteral beslenme yetersizliği olarak kabul edildi. Safra çamuru ve mikrolitiyazis tespit edilen bebeklerin kontrol batın ultrasonografisi haftalık periyodlarla taburculuğa veya normal bulgular elde edilene kadar devam edildi.

İstatistiksel Analiz

İstatistiksel analiz için IBM SPSS Statistics for Windows, Version 25.0 (Armonk, New York: IBM Corp.) programı kullanıldı. Normal dağılıma uygunluk için Kolmogrov-Simirnov ve Shapiro-Wilk testleri kullanıldı. Sürekli değişkenlerde, normal dağılıma uyan verilerde, ortalama±standart sapma, normal dağılama uymayan verilerde ise ortanca (minimum-maksimum) değerleri ile sunuldu. Kategorik değişkenler ise frekans ve yüzde değerleri ile sunuldu. Gruplar arası karşılaştırmalarda sürekli değişkenler için t-test ve Kruskal-Wallis testi kullanıldı, kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ise ki-kare analizi uygulandı. Sonuçlar %95 güven aralığında, anlamlılık p<0,05 olarak değerlendirilmiştir.

BULGULAR

Bir yıllık çalışma periyodu boyunca, çalışma merkezlerine ait YDYB ünitelerinde takip edilen ve batın ultrasonu taraması yapılan toplam 552 bebek çalışmaya alındı. Çalışmaya alınan bebeklerden 23 tanesinde safra çamuru tespit edildi, çalışma popülasyonumuzda safra çamuru sıklığı %4,16 idi. Safra çamuru tespit edilen 23 olguyu içeren klinik seri Tablo 1’de özetlenmiştir. Safra çamuru olgularının cinsiyet dağılımına bakıldığında, 7’si (%30,5) kız, 16’sı (%69,5) erkekti. Safra çamuru tespit edilen bebeklerin gebelik yaşı ortalama 34,3±2,6 haftaydı, gebelik yaş dağılımına bakıldığında en düşük 27 en büyük 40 haftaydı [medyan 34 hafta, çeyrekler arası açıklık (IQR) 2 hafta]. Doğum ağırlığı ortalama 2174±629 gr, doğum ağırlığı dağılımına bakıldığında, en küçük 880 gr en büyük 3470 gr’dı (medyan 2060 gr, IQR 850 gr). Safra çamuru tespit edilen 23 bebeğin 19’unda doğum ağırlığı gebelik yaşına uygundu (%82,6), 4’ünde ise doğum ağırlığı gebelik yaşına göre düşük olup intrauterin büyüme geriliği (IUBG) mevcuttu (%17,4). Safra çamuru tespit edilen 23 bebeğin doğum öncesi öyküsüne bakıldığında, 19’unun (%82,7) annesinde bilinen bir hastalık yokken, 2’sinde (%8,7) gebelik hipertansiyonu, 1’inde (%4,3) gebelik diyabeti ve 1’inde (%4,3) talasemi minör mevcuttu. Safra çamuru tespit edilen bebeklerden 2’sinde (%8,7) özefagus atrezisi, 1’inde (%4,3) Pierre Robin sekans ile konjenital anomali mevcut. Safra çamuru tespit edilen 2 bebekte (%8,7) ABO izoimmünizasyon ile birlikte direkt coombs testi pozitifti. Safra çamuru tespit edilen 23 bebeğin, 14’ünde (%60,9) ENS tanısı konuldu. Bebeklerden 13’ü kültür negatif kinik sepsisken, 1 tanesinde kültür pozitifliği (Streptococcus viridans) mevcuttu. Safra çamuru tespit edilen olguların tamamında antibiyotik kullanım öyküsü mevcuttu, safra çamuru tespit edildiği sırada kullanılmakta olan antibiyotik tedavileri Tablo 2’de gösterilmiştir. Safra çamuru medyan 5. günde tespit edildi (en erken 2. gün, en geç 43). Safra çamuru tespit edilen olguların 5’inde (%21,7) mikrolitiazis eşlik etmekteydi. Bebeklerden 8’inde (%34,8) safra çamuru tespit edildiği sırada TPN uygulanmaktaydı ve 19’unda (%82,6) enteral beslenme yetersizliği, açlık vardı. Safra çamuru tespit edilen bebeklerde tam enteral beslenmeye ulaşma yaşı ortanca 22 gündü. Safra çamuru olan 23 bebekten 3’ünde (%13) safra çamuru tespit edildiği sırada aspartat amino transferaz ve alanin aminotransferaz yüksekliği mevcuttu, 23 bebeğin safra çamuru tespit edildiği sırada ortalama total bilurubin değeri 8,3±1,86 mg/dL, ortalama direkt bilurubin değeri 0,8±0,17 mg/dL olarak tespit edildi. Safra çamuru olan bebeklerin tamamında safra çamurunun ultrasonografik olarak düzeldiği görüldü, herhangi bir komplikasyon gelişmedi. Kontrol batın ultrasonografisinde normal safra kesesi bulguları tespit edilme günü medyan 12. gündü (en erken 7. gün, en geç 90. gün). Safra çamuruna eşlik eden mikrolitiyazisi olan ve sadece safra çamuru olan bebekler karşılaştırıldığında, ortalama gebelik haftaları (sırasıyla 34,33±2,9 ve 34,6±1,14. p=0,761) ve doğum ağırlıkları (sırasıyla 1992±439 ve 2225±673. p=0,378) ve ilk tanı günü (sırasıyla 5,6±2,8 ve 7,1±2,1, p=0,570) arasında anlamlı fark tespit edilmedi. İzole safra çamuru ve mikrolitiyazisi olan bebekler, risk faktörleri açısından karşılaştırıldığında, izole safra çamuru grubunda neonatal sepsis (p=0,034), mikrolitiyazis eşlik eden grupta ise IUBG anlamlı derecede daha sıktı (p=0,005) (Tablo 3).

TARTIŞMA

Yenidoğan ve çocukluk yaş grubunda safra çamuru ve safra taşlarıyla ilgili bilgi, yetişkinlere kıyasla daha sınırlıdır. Literatürdeki az sayıda çalışmaya bakıldığında çocukluk yaş grubunda safra çamuru prevalansını %1,46 olarak bildirilmiştir.⁸ Antenatal dönemde yapılan ultrasonografik taramalarda ise fetal safra kesesinde ekojenik materyal görülme sıklığı popülasyona göre değişmekle birlikte genel olarak %1’in altında olduğu çeşitli çalışmalarda rapor edilmiştir.^12-14Epidemiyolojik veriler fetüslerde safra kesesinde ekojenik materyal gelişiminin 3. trimesterde olduğunu göstermektedir, geç fetal döneme ait bu veriler, devamı niteliğindeki erken neonatal dönemi de yansıtabilir.¹² Çalışmamızda YDYB hastaları arasında safra çamurunun sıklığı %4,16 olarak bulunmuştur. Genel popülasyona ile karşılaştırıldığında yüksek safra çamuru sıklığı, safra çamuru gelişiminde rol oynayan enfeksiyon, enteral beslenme yetersizliği, parenteral beslenme gibi faktörlerin YDYB hastaları arasında sık olmasıyla açıklanabilir. Çalışmamızda safra çamuru erkek bebekler arasında daha yaygın olduğu bulunmuştur. Erişkin yaş grubunda ve ergenlik döneminde safra kesesi taşları ve safra çamuru kadınlarda daha yaygındır, özellikle gebe kadınlar arasında yaygın olan safra çamuru safradaki kollesterol satürasyonunun arttığı zamana karşılık gelir.⁷ Genel olarak çocukluk yaş grubunda safra çamuru hem erkeklerde hem de kız çocuklar arasında görüldüğü, cinsiyete göre farklılık göstermediğini bildirilmiştir.⁸ Çalışmamızda, YDYB hastaları arasında erkek bebeklerde safra çamurunun daha sık görülmesi, cinsiyetten ziyade prematüre erkek bebeklerin kız bebeklere kıyasla enfeksiyona yatkınlık, beslenme problemleri, ilaç kullanımı veya diğer sağlık sorunları gibi risk faktörlerine daha fazla maruz kalmasıyla ilişkili olabilir.

Wesdorp ve ark.⁸safra kesesi taşları ve safra çamuru olan çocukların %20-30’unda orak hücreli anemi, sferositoz, talasemi majör gibi hemolitik hastalıkların, %40-50’sinde TPN, uzun süreli açlık, gastrointestinal hastalıklar, ilaç kullanımı, konjenital safra malformasyonları, kronik karaciğer hastalıkları ve kistik fibroz gibi hemolitik olmayan durumların ve %30-40’ında ise predispozan faktörlerle ilişkili olmayan idiyopatik nedenlerin rol oynadığını bildirmiştir. Çocukluk yaş grubunda safra çamuru ve safra taşlarına yatkınlık oluşturan faktörler incelendiğinde, TPN’nin safra çamuru için olası ana predispozan faktör olduğu görülmüş; ancak safra taşı ile TPN arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır. Ayrıca, safra taşı olan hastaların yalnızca küçük bir kısmında safra çamurunun eşlik etmesi nedeniyle, safra çamuru ve safra taşı patogenezinin farklı mekanizmalarla gelişebileceği düşünülmektedir.⁸ TPN’ye bağlı olarak safra bileşimi ve safra asidi metabolizmasındaki anormallikler, özellikle ikincil safra tuzları deoksikolat ve litokolatın bağırsakta artışı, safra stazına yol açabilir.⁷ TPN ile beslenen hastalarda safra kesesi kontraktilitesindeki değişiklikler, TPN ile ilişkili safra çamuru oluşumunda ana risk faktörünün bozulmuş safra kesesi motilitesi olduğu hipotezini desteklemektedir.⁷ Uygulanan TPN süresi ile safra çamuru gelişimi arasında doğrusal bir ilişki olduğu ve TPN süresi uzadıkça safra çamuru gelişme oranının arttığı gösterilmiştir.³ Çalışmamızda safra çamuru medyan 5. günde tespit edilmiştir ve olguların %34,5’inde TPN almakta iken safra çamuru tespit edilmiştir. Çalışmamızda en sık görülen risk faktörleri, enteral beslenme yetersizliği, antibiyotik kullanımı, neonatal sepsis olarak bulunmuştur. Farklı predispozan sebeplerle ortaya çıkabilen safra çamurunun gelişiminde safra stazı önemli bir rol oynamaktadır. Enteral beslenme ile birlikte duodenuma ulaşan yağ asitleri ve aminoasitlerin etkisiyle mukozal enteroendokrin hücrelerden salınan kolesistokinin, pankreastaki enzimlerin salgılanmasını ve safra kesesinin kasılmasını sağlar. Enteral beslenme yetersizliği ve açlık, parenteral beslenen bebeklerde olduğu gibi safra kesesi kontraktilite değişiklikleri ve safra stazıyla ilişkilidir.⁷ Bilirubin metabolizması açısından, bilirubin karaciğerde diglukuronid asit ile konjuge olarak safraya salgılanır, konjuge bilirubinin, konjuge olmayan bilirubine dönüşümü, glukuronidaz enziminin varlığında gerçekleşir. Glukuronidaz aktivitesi, mikroorganizmalar tarafından üretilir ve ayrıca safra epitelinden kaynaklanır. Enfeksiyon ve safra yollarının enflamatuvar durumlarında glukuronidaz aktivitesinin artışı, konjuge olmayan bilirubinin safra içinde çözünmeyen formlarının birikmesine neden olabilir.³ Çalışmamızda, izole safra çamuru grubunda neonatal sepsisin daha sık görülmesi, artmış glukuronidaz enzim aktivitesi ile ilişkili olabilirken; mikrolitiyazis eşlik eden grupta IUBG’nin daha yaygın bulunması, safra stazına yatkınlık oluşturabileceği hipotezini destekleyebilir. Enteral beslenme yetersizliği ve TPN açısından gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmamıştır.

Safra çamuru genellikle predispozan faktörler ortadan kalktığında kendiliğinden düzelen bir durumdur.⁸ Genellikle asemptomatik olup tesadüfen tespit edilen safra çamuru, nadiren safra koliği, kolesistit, kolanjit veya pankreatit gibi safra kesesi taşları ile daha yakından ilişkili komplikasyonlara yol açabilir.³ Asemptomatik hastalar herhangi bir tedaviye ihtiyaç duymaz.⁸ Fetal dönemde tespit edilen safra çamuru olgularının çoğunluğunun asemptomatik olduğu ve 6-12 hafta içinde kendiliğinden düzeldiği bildirilmiştir.^{15, 16} Çalışmamızda safra çamuruyla ilişkili herhangi bir komplikasyon tanımlanmamış ve tüm olgularda safra çamurunun düzeldiği gözlemlenmiştir. Predispozan faktörler ortadan kalktığında safra çamurunun hızla kaybolabileceği tespit edilmiş olup, enteral beslenme başlandıktan sonra medyan 2. haftada safra çamurunun düzeldiği gösterilmiştir. Bu bulgular, literatürde Wesdorp ve ark.⁸ tarafından sunulan verilerle paralellik göstermektedir. Bu veriler, safra çamurunun statik bir süreç değil, dinamik ve dalgalı bir durum olduğunu düşündürmektedir.

Çalışmanın Kısıtlılıkları

Çalışmamızın önemli bir kısıtı olan küçük çalışma popülasyonu nedeniyle verilerin genellenmesi mümkün değildir. Bu konuda spesifik ve güçlü kanıtların sınırlı olması göz önüne alındığında, daha kapsamlı araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

SONUÇ

YDYB’de ultrasonografik incelemeler rutin değerlendirmenin bir parçası olmasıyla birlikte asemptomatik patolojilerin saptanma sıklığı artmıştır, YDYB’de safra çamuru sıklığı genel popülasyona göre yüksek olduğu bulunmuştur. Safra çamurunun doğal seyri izlendiğinde, yatkınlık oluşturan faktörlerin ortadan kalkmasıyla birlikte kendiliğinden düzelmenin olduğu, tedavi gereksinimi veya komplikasyonlarla ilişkili olmayan dinamik bir durum olduğu gösterilmiştir.